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导读

跟着多组学时间的发展，筹商东谈主员正昔日所未有的精度探索着基因调控的神秘。近期，《Nature Communications》发表了一项对于超保守非编码元素（UCNE）在视网膜发育和凄白眼病中作用的筹商Multi-omics analysis in human retina uncovers ultraconserved cis-regulatory elements at rare eye disease loci，该筹商欺诈了先进的多组学分析规范以及斑马鱼当作实际模子，为贯串这些疾病背后的分子机制提供了新的视力。

筹商配景

黑丝吧

基因组中的“暗物资”，即多半存在的非编码DNA序列，其中包含了宽敞功能性顺式调控元件（CRE），举例动手子、增强子、千里默子以及绝缘子等。对组织特异性基因抒发起着至关进击的作用。卓绝是在眼部发育历程中，这些CRE通过精确调控相干基因的时空抒发方式，确保了泛泛的眼部结构酿成及功能保管。但是，对于那些位于非编码区的变异若何影响视网膜发育并导致凄白眼病的具体机制仍然知之甚少。

筹商想象与终结

本筹商罗致了一种改进性的规范论框架，衔尾了大界限东谈主群全基因组测序（WGS）数据与单细胞转录组学分析，旨在系统地识别并考据那些可能参与放胆视网膜相干基因抒发的UCNE。

通过对来自英国Genomics England项想象近3200名患有凄白眼部疾病的患者样本进行深刻挖掘，发现了朝上178个极其珍稀的变异位点，位于84个不同的UCNEs内，何况与29个已知的眼科疾病致病基因相干联。此外，筹商还欺诈多种生物信息学器具预测了这些变异可能导致的功能性后果，比如转录因子衔尾位戳侵略或染色质现象蜕变等。

图1：集成公开的数据集，用于表征超保守非编码元素（UCNE）库

率先，筹商者空洞整合了公开数据库中视网膜全体转录组、单细胞转录组、表不雅遗传组和染色质怒放的数据，通过对UCNE的染色质怒放现象、增强子活性以及与其他已知功能性非编码序列之间的关系进行深刻分析，筹商者们筛选出1487个具有潜在cCRE活性的UCNE。

图2：靶基因在视网膜中特征UCNE调控下的作用

接着，筹商者筛选出这1487个UCNE的靶基因，并筹商了这些UCNE与靶基因的拓扑关系。此外，筹商东谈主员还对靶基因进行了GO分析和细胞特异性分析，发现这些靶基因高度算计在转录和分化历程，何况在1487个UCNE中，朝上一半齐与其靶基因在染色质怒放性上具有一致的细胞特异性，标明这些UCNE是细胞特异性分化的CRE。需要安闲的是，不同规范果决的靶基因有所不同，这可动力于不同规范基因珍贵的各异。

图3：UCNE基因组变异对凄白眼病中遗传力缺失的孝顺

随后，筹商者通过空洞分析大界限东谈主群的WGS数据，系统地评估了UCNE 在凄白眼病中的变异方式过头对疾病的影响。筹商终结标明，UCNE在视网膜发育历程中饰演着要道变装，何况这些区域内的变异可能对疾病的发病机制有进击影响。卓绝是，UCNE施展出极高的保守性和对变异的低容忍度，这意味着即使是极少的变异也可能导致严重的功能防碍。

图4：东谈主视网膜中PAX6顺式调控景不雅的特征

筹商者卓绝在一个常染色体显性中央凹荒谬眷属的四位成员中果决出了一个超凄冷的SNV（chr11:31968001 T > C），位于PAX6基因上游150 bp处的具有潜在趁势调控活性的UCNE。针对该UCNE的进一步分析发现，这个UCNE被界说为一个视网膜双极细胞的趁势调控原件。

同期在视网膜发育早期，在一群神经节细胞前体细胞中该区域的染色质可及性较高，何况这类细胞也同期抒发PAX6。筹商者在多种物种上考据了该UCNE在胚胎发育历程的趁势调控活性。

图5：pax6相干UCNE的体内评价

欺诈E1b-GFP-Tol2 增强子检测载体，筹商东谈主员在斑马鱼中直不雅地看到该UCNE在不同发育阶段的趁势调控活性漫步，包括前脑和眼部。但是，佩戴凄冷SNV的UCNE并未展现出显耀的各异，其是否参与视网膜疾病的进展，有待进一步的考据。

这项筹商基于对于公开数据的改进性和高度整合性的挖掘，揭示了UCNE的时空特异性趁势调控活性在视网膜发育和凄白眼科遗传病中的潜在作用，加深了统共领域对于视网膜发育历程中基因和染色质精确调控方式的意志，为后续对UCNE的功能筹商打下了基础。

拓展延长

● 多组学时间在科研领域的庸碌应用

1. 癌症筹商：在肿瘤学中，多组学规范被用来识别驱动癌症进展的要道分子蜕变。举例，通过对肿瘤样本进行全基因组测序（WGS）、RNA测序（RNA-seq）及卵白质组分析，科学家们不错发现新的生物标识物，这些标识物有助于早期会诊、预后评估以及个性化颐养决议的想象。

2. 神经退行性疾病：对于阿尔茨海默症、帕金森病等神经系统退行性疾病，多组学技能不错匡助筹商东谈主员贯串大脑细胞类型特异性的基因抒发方式变化过头对病理历程的影响。这方面的筹商可能促进新式药物靶点的发现或现存颐养规范的优化。

3. 微生物组与宿主互相作用：欺诈宏基因组学衔尾代谢组学的规范，科学家们正在探索肠谈微生物群落若何影响东谈主类健康，包括臃肿症、糖尿病以致豪情健康现象。此外，这类时间也被应用于农业领域，以了解植物根际微生物群落与作物滋长之间的关系。

4. 环境毒理学：多组学战略还被用于评估环境羞辱对东谈主体健康的长久影响。通过比拟表示于不同羞辱物下的个体或群体间的遗传变异情况，筹商东谈主员能够更准确地预测特定化学物资对东谈主体潜在的危害进度，并据此制定愈加有用的留意门径。

● 斑马鱼模子在科学筹商中的多功能变装

1. 心血管系统筹商：由于斑马鱼的腹黑结构和功能与哺乳动物雷同，它成为了心血管疾病机理筹商的渴望遴荐。通过转基因时间和CRISPR/Cas9基因剪辑器具，筹商者能够在斑马鱼体内模拟多种腹黑弱势，进而测试新药的效果或者寻找颐养腹黑病的新路线。

2. 免疫响应机制：斑马鱼领有无缺的先天性和安妥性免疫系统，这使得它们成为筹商感染性疾病和疫苗拓荒的渴望平台。卓绝是在抗菌肽、炎症信号通路等方面的筹商中，斑马鱼模子提供了快速且本钱效益高的惩处决议。

3. 再生医学：斑马鱼具有惊东谈主的再生才智，尤其是对于腹黑、鳍条乃至视网膜等器官组织的再生。因此，筹商者试图从斑马鱼身上学习到对于细胞重编程和组织缔造的常识，以便将其应用到东谈主类再生医学领域。

4. 药物筛选与毒性评价：斑马鱼胚胎透明可见，易于不雅察里面器官的变化；同期，它们体积小、繁衍快的特色也使其成为高通量药物筛选的渴望对象。很多实际室正使用斑马鱼来快速果决出具有潜在疗效的小分子化合物，或是评估候选药物的安全性。

临床应用与瞻望

从永恒来看，此项筹商终结不仅加深了咱们对于视网膜发育过头荒谬背后分子机制的贯串，更进击的是它为会诊以致颐养某些类型的遗传性视觉防碍提供了新的想路。举例，基于这次筹商所果决出来的要道cCREs，将来或者不错拓荒出愈加精确有用的基因剪辑战略来缔造无益突变，从而改善患者的预后。诚然，在本体应用之前还需要经过严格的临床考试考据其安全性和有用性。

总之，这项首创性的筹商标明了跨物种比拟基因组学与当代高通量测序时间相衔尾的庞杂后劲，为咱们揭开人命科学领域更多未知之谜铺平了谈路。

注：本文旨在先容医学筹商进展，不作念颐养决议保举。如有需要，请商议专科临床医师。

参考文件

Lopez Soriano V， Dueñas Rey A， Mukherjee R; Genomics England Research Consortium; Coppieters F， Bauwens M， Willaert A， De Baere E. Multi-omics analysis in human retina uncovers ultraconserved cis-regulatory elements at rare eye disease loci. Nat Commun. 2024 Feb 21;15(1):1600.

（转自：生物谷）twitter 自慰

斑马鱼筹商者视网膜基因靶基因发布于：北京市声明：该文不雅点仅代表作家本东谈主，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间管事。